자료 구분

비임상 CAR-T 약리 · 전통적인 plasma PK 아님

시험물질·모델

Mouse CD19를 인식하는 analogous murine CAR · lymphodepleted syngeneic CD19+ lymphoma mouse

관찰

IV murine CAR-T 투여 후 lymphoma 미검출·생존 연장 및 정상 B-cell aplasia

Half-life·Cmax·AUC

§5의 사람 CAR-T expansion 수치를 비임상 PK로 옮기지 않음

2017 SBRA §4. 사람 YESCARTA 최종제품과 murine surrogate construct는 동일하지 않습니다. 이 요약에서 동물 투여 세포수·n을 확인하지 못했습니다.

약리 연계 위험

정상 B-cell depletion과 종양 효과가 함께 관찰됨

유전·발암성 시험

In vitro/in vivo genotoxicity·carcinogenicity 평가는 수행되지 않음

삽입 위험 평가

Retroviral T-cell 문헌 검토로 insertional mutagenesis/tumorigenicity 위험을 다룸

DART·NOAEL

동물 DART 미수행. 단일 NOAEL을 추정하지 않음

2017 승인 SBRA의 제한된 범위입니다. 문헌 기반 판단이 장기 암 위험 0 또는 최신 안전성 전체를 의미하지 않습니다.

Mouse CAR는 해당 종에서 표적·면역 환경을 평가하는 모델이다. 최종 사람 제품과 같은 시험물질은 아니다. 종양 효과와 정상 B-cell 감소가 함께 관찰됐다는 점은 효능과 표적 관련 위험을 연결하는 단서지만 사람의 expansion·지속성 수치를 제공하지는 않는다.

• Surrogate와 최종 CAR construct의 기능·구성 차이
• Lymphodepletion·세포 투여량·분포·기능의 연결
• Vector integration·clonality와 장기 추적 근거

2017 승인 문서의 범위다. 시험 미수행이나 문헌 검토를 최신 장기 암 위험의 부재로 표시하지 않는다.

자료 구분

세포 분포·지속성 및 약리

모델

Tumor-bearing mouse xenograft

평가

CD19-binding specificity, 항종양 활성, selected toxicity parameters, cell distribution/persistence

정량 PK

이 SBRA 요약에 없는 동물 half-life·Cmax·AUC·용량·n은 채우지 않음

2017 SBRA §4. §5의 사람 expansion/day10 Cmax는 별도 임상 자료입니다.

삽입부위 분석

14 donor 제품: healthy2, pediatric ALL/DLBCL patient12

관찰

통상적인 lentivirus integration pattern; 우려 유전자 부근 선호 삽입·clonality 미관찰

별도 미수행 시험

Genotoxicity assay, in vivo carcinogenicity, DART 미수행

NOAEL

제품 전체의 NOAEL로 환산할 값 없음

14 donor의 확인 범위를 모든 donor·장기 종양 위험으로 확대하지 않습니다. 제조공정·원자료와 최신 안전성은 별도 검토가 필요합니다.

확인된 donor 제품의 삽입 양상·clonality 관찰과 모든 환자 세포의 장기 거동은 다른 범위다. Xenograft의 세포 분포·지속성도 임상 plasma PK가 아니다. 시험물질·donor·제조 조건과 검사 시점을 유지해야 안전성 근거의 공백을 식별할 수 있다.

• Donor별 integration site·clonality 검출 범위
• 제조공정과 투여 시점 제품의 특성
• 세포 분포와 생존/기능, 장기 추적의 연결

삽입 선호 미관찰과 별도 발암성 시험 미수행을 “발암 위험 없음”으로 합치지 않는다.

자료 구분

US label 비임상 약리·PD

기전

PD-1과 PD-L1/PD-L2의 결합 차단으로 면역 억제 신호 해제

모델 맥락

Syngeneic mouse 종양모델에서 PD-1 blockade로 성장 감소. 최종 사람 항체 자체의 rodent cross-reactivity를 이 문장으로 단정하지 않음.

동물 PK

이 검토 범위에 구체적인 동물 half-life·Cmax·AUC 없음

IV KEYTRUDA label의 약리 범위입니다. 사람 PK·QLEX SC 자료를 동물 칸에 대입하지 않습니다.

반복 시험

원숭이 1개월·6개월 독성시험에서 생식기관의 주목할 변화 미보고

생식 평가 한계

대부분 동물이 성적으로 미성숙; 별도 fertility 시험 미수행

기전 모델

PD-1 knockout mouse·primate anti-PD-1 antibody 감염모델에서 일부 감염/염증 악화 관찰. KEYTRUDA 자체 모든 시험과 동일시하지 않음.

유전·발암성

별도 carcinogenicity/genotoxicity 시험 미수행

NOAEL

Label 요약만으로 단일 NOAEL을 산출하지 않음

Label §13.1–13.2. 기전 관련 위험과 제품 시험을 분리하며 이번에 application 원 반복독성 보고서를 검토한 것은 아닙니다.

경로 차단, knockout 모델, 대리 항체와 최종 제품 시험을 구분해야 한다. Mouse 모델에서 경로 차단 효과가 있어도 사람 항체 자체가 mouse target에 결합한다는 증거는 아니다. 미성숙 원숭이의 생식기관 변화 미보고도 성숙 동물의 fertility 평가를 대신하지 않는다.

• 최종 항체와 대리 항체의 종별 결합·기능 비교
• Application 반복독성의 용량·노출·성숙도
• 기전 모델과 제품 시험의 시험물질 식별

IV label 범위이며 QLEX 또는 별도 병용 제품의 동물자료를 합치지 않는다.

자료 구분

동물 발생독성 노출 비교

모델·기간

Cynomolgus · 기관형성 시작부터 분만까지 주2회 투여

AUC 비교

사람 임상3 mg/kg 대비 9–42배 노출 조건

비교 한계

사람 half-life를 동물 PK로 쓰지 않으며 이 배수를 NOAEL margin으로 정의하지 않음

IV OPDIVO label §8.1. 이 요약에서 animal dose별 정량 AUC·군별 sampling을 추출하지 않았습니다.

모델

Prenatal/postnatal cynomolgus 발생독성

관찰

비용량 의존적 자연유산 증가·신생자 사망 증가

생존 자손 범위

생존 infant에서 6개월까지 뚜렷한 기형·신경행동·면역·임상병리 영향 미보고

NOAEL

생존 자손의 음성 관찰로 전체 발생독성 음성 또는 NOAEL을 추정하지 않음

태아/신생자 생존과 생존 자손만의 관찰은 다른 분모입니다. 최신 전 적응증·병용 독성 검토가 아닙니다.

임신 손실·신생자 사망은 전체 임신/출생 집단의 결과이고, 생존 자손의 추적은 살아남은 집단의 결과다. 분모가 다른 두 관찰을 합치면 중요한 위해가 지워진다. 노출 배수도 adverse 소견이 관찰된 조건이지 무유해 안전역이 아니다.

• 임신 개체·출생·생존 자손의 분모와 손실 시점
• 용량별 AUC와 개체별 임신 결과
• 생존 자손 평가 항목·기간 및 누락 자료

IV label 지정 범위다. QVANTIG·전체 병용 독성 또는 무유해 판단으로 확장하지 않는다.

구분

원숭이 PK · 사람 PK 수치와 구분

시험물질

Trastuzumab emtansine / trastuzumab / DM1 구분

관찰

원숭이의 분포상 반감기(t½α)는 약 1일. 용량 증가에 따라 trastuzumab·T-DM1 clearance 감소가 기술됨.

해석

분포상 t½α를 terminal elimination half-life로 입력하지 않음

2013 review §1.2 요약. 개별 용량·n·원자료의 전면 재분석은 아니며 사람의 약 4일 반감기를 동물 PK 칸에 넣지 않습니다.

모델·투여

원숭이 · IV Q3W, 12주 · 최대 30 mg/kg

주요 표적

혈소판·빈혈, 간 변화와 좌골신경/척수 축삭 변성 등

노출 맥락

신경병리는 임상 AUC 대비 약 7배 조건에서 기술됨

NOAEL

최대 30 mg/kg 또는 AUC 배수를 NOAEL로 명명하지 않음

인쇄 pp.5–7. 동물 신경 소견을 사람 신경병증 발생률로 환산하지 않습니다.

분포상 반감기는 terminal elimination half-life와 구분해야 한다. 항체 관련 노출만으로 DM1과 조직 내 catabolite의 기여를 모두 설명할 수도 없다. 신경 병리는 노출 수준·반복 횟수·조직과 연결된 관찰로 읽어야 하며 다른 ADC의 우열을 정하는 공통 지표가 아니다.

• 분포상·말단상 구분 및 PK sampling 구간
• T-DM1·trastuzumab·DM1별 TK와 신경 조직병리
• 개체별 병리의 중증도와 회복 평가

임상 AUC 배수는 해당 소견의 맥락이며 자동으로 안전역 또는 NOAEL이 되지 않는다.

구분

원숭이 toxicokinetics · analyte별 노출

Analytes

총 항체·유리 SN-38·총 SN-38

관찰

용량에 따라 AUC 증가. 유리 SN-38 노출은 총 SN-38 노출의 2.3%로 보고.

Half-life 구분

약 24시간은 사람/원숭이 serum의 in vitro SN-38 방출 반감기이며 체내 ADC 제거 반감기가 아님

2020 파일에 포함된 이전 심사 §5 pp.40–41. 2.3%는 해당 TK 자료의 비교이며 임상 전체 환자의 노출비가 아닙니다.

모델

원숭이 GLP 독성

급성 시험

60/120 mg/kg Day 1·4; 120 mg/kg에서 Day 7 사망 1마리; Day 32 회복 부검

반복 시험

12.5/25/50 mg/kg · 1시간 IV · 3주 cycle 중 2주 주1회, 4 cycles/13주

표적·회복

조혈·림프·GI 및 생식기관 소견. 반복시험에서 6주 회복 후 회복 보고; 모든 용량 동물에서 ADA 검출.

NOAEL

이 요약에서 확인하지 않음

급성/반복 시험을 합치지 않습니다. ADA와 노출 감소가 장기 시험의 독성 해석에 영향을 줄 수 있습니다.

In vitro serum에서의 payload 방출 시간은 체내 ADC 제거 속도가 아니다. 급성 고용량 시험과 반복 시험도 다른 스케줄이다. 반복 후 ADA가 확인된 조건에서는 후반 노출을 함께 봐야 장기 투여에서 관찰한 독성의 의미를 판단할 수 있다.

• 총 항체·총 SN-38·유리 SN-38의 assay와 채혈 일정
• 급성/반복 시험의 실제 투여 이력과 개체별 TK
• ADA 시간축·간섭 평가 및 장기별 회복

낮은 유리 SN-38 비율만으로 종양 선택성이나 임상 설사 위험 감소를 확정하지 않는다.

구분

Rat/monkey 동물 PK·TK

Analytes

Enfortumab vedotin·비접합 항체·MMAE

동물 반감기

Enfortumab vedotin: monkey 1.72일, rat 1.2일

노출 관찰

반복 IV 투여에서 대략 용량 비례 노출. 반복 후 노출 감소는 ADA와 연결돼 기술됨.

2019 §5 요약. Dose·analyte·sampling 맥락을 고정하며 사람의 3.4일/2.4일 값을 동물 자료로 쓰지 않습니다.

모델·기간

Rat 4/13주 및 monkey 4주 GLP 반복 IV · 주1회

원숭이 용량

Enfortumab vedotin 1/3/6 mg/kg; MMAE-only 비교군 별도

사망·투여 변경

6 mg/kg ADC군에서 조기 사망 3마리, MMAE군에서 2마리. 6 mg/kg 생존 개체의 투여는 Day 1·8 두 차례 후 중단.

주요 표적

피부·주사부위·골수·간·안구; rat 생식기관, monkey GI 소견

NOAEL

사망 미발생 최고용량을 NOAEL로 대신하지 않음

§5 pp.33–34. 독성 모델에서 ADC와 free payload의 기여를 구분하며 사람의 발생률·안전성을 직접 산출하지 않습니다.

조기 사망과 투여 중단이 있었던 군은 계획된 기간 전체를 투여받은 군과 실제 노출 이력이 다르다. ADC와 MMAE 비교군의 결과는 성분별 기여를 검토하는 단서지만, 동일 노출·동일 조직 조건이 확인되지 않으면 어느 성분이 특정 독성의 원인인지 단정할 수 없다.

• 동물별 마지막 투여일·사망/부검 시점
• ADC·MMAE의 TK와 병리 연결
• 투여 지속군과 중단군을 구분한 회복 해석

계획 용량·시험 기간을 실제 투여 횟수로 오인하거나 생존만으로 NOAEL을 부여하지 않는다.

구분

14C-DXd 동물 분포 및 in vitro plasma 안정성

모델·용량

Sprague-Dawley rat/cynomolgus · 단회 IV 1 mg/kg 14C-DXd

분포 관찰

광범위한 방사능 분포, 일반적으로 0.25–1시간 최고값. 장·방광·신장에 높은 방사능.

Linker 안정성

Mouse/rat/monkey/human plasma 37°C, 21일에서 DXd 방출 ≤6.5%

§5 p.44. 방사능은 intact ADC 또는 활성 free DXd 농도와 같지 않습니다. 단일 analyte half-life로 합치지 않습니다.

모델·기간

Rat/monkey GLP 3개월 반복 IV; monkey pharmacologically relevant

용량 범위

Rat 최대 200 mg/kg, monkey 최대 80 mg/kg에서 사망 미보고

주요 표적

GI·폐·흉선·피부·신장 및 각막·간 등의 제품별 소견

심사상 한계

장기별 NOAEL·margin을 나눠 제시. 원숭이 10 mg/kg에서 6마리 중 5마리 ADA 양성 및 반복 후 노출 감소로 정확한 Dato-DXd margin 미결정.

단일 NOAEL

장기별 판단을 제품 전체의 하나의 NOAEL로 합치지 않음

유방암 BLA 761394 문서. NSCLC BLA 761464와 구분. Applicant 설명·FDA assessment를 나누고 AUC 기준·analyte를 유지합니다.

유리 방사성 DXd 분포는 intact Dato-DXd의 조직 전달과 동일하지 않다. 혈장 안정성도 체내 종양 선택성의 직접 증거가 아니다. 원숭이의 반복 후 노출 감소가 기술된 조건에서는 장기별 독성과 노출 비교의 불확실성을 남겨야 한다.

• 방사능·intact ADC·DXd 및 catabolite의 분석 구분
• 반복 투여 전후 ADA·TK 자료
• 장기별 adverse 판단과 비교 노출의 정의

유방암 신청 자료를 다른 신청의 근거로 합치거나 사망 미관찰을 단일 NOAEL로 바꾸지 않는다.

구분

Monkey 10주 GLP 시험의 mirvetuximab soravtansine TK

투여

IV Q3W

동물 반감기

Day 1: 95–106시간; Day 64: 102–129시간

노출 관찰

Cmax·AUC0–24는 대략 용량 비례, 반복 투여 시 축적 미보고. 최대 8 mg/kg에서 ADA 음성.

§5 p.37. DM4·S-methyl-DM4와 ADC를 구분하고, 사람 약 5일 반감기를 동물 값으로 대체하지 않습니다.

모델·기간

Cynomolgus · 10주 GLP IV Q3W; 5주 회복

골수 소견

8 mg/kg에서 골수 독성 및 neutrophil·WBC·reticulocyte 감소

안구 소견

≥4 mg/kg에서 각막 상피 변성/괴사·attenuation 및 눈꺼풀 피부 변화

회복

조혈·안구 독성은 5주 회복 종료 시 완전 또는 부분 회복

NOAEL

이 범위의 요약에서 단일 NOAEL을 추출하지 않음

§5 pp.37–38. Rabbit 안구 특수시험은 별도 시험으로 다뤄야 하며 monkey 회복 결과로 대신하지 않습니다.

혈중 ADC의 축적 미보고와 특정 조직의 손상은 다른 평가다. 노출이 반복 후 비슷하더라도 조직 감수성·유입·회복 시간을 추가로 검토해야 한다. 골수와 안구 소견의 용량 조건도 구분하며, 부분 회복을 모든 장기의 완전 회복으로 요약하지 않는다.

• ADC·DM4·S-methyl-DM4의 analyte별 TK
• 각막 병리와 기능 평가 시점·회복 정도
• Rabbit 안구 시험과 monkey 반복독성의 서로 다른 목적

혈중 축적 미보고로 조직 내 축적 또는 사람 안구 위험을 배제하지 않는다.

자료 범위

2004 FDA 독성 review는 pharmacology/PK review를 포함하지 않는다고 명시

확인된 연결

기존 US label의 VEGF 기전·상처 치유 모델은 별도 근거

동물 PK 수치

이 application 문서에서 확인하지 못함

Half-life·AUC

사람 PK나 항체 일반값을 비임상 칸에 대신 넣지 않음

문서 p.3에서 명시된 범위의 공백입니다. 공개 PK 근거 자체가 없다는 뜻은 아니며 별도 원 약리/PK 자료 검토가 필요합니다.

모델·투여

Cynomolgus · IV 반복. 50 mg/kg 주2회 13주, 50 mg/kg/주 최대26주, 10 mg/kg 주2회26주 등 시험 구분

발생·기능 모델

임신 rabbit 배태자 시험 및 rabbit 상처 치유 시험 별도

주요 소견

열린 성장판 동물의 physeal dysplasia, 생식기관 무게·병리 및 상처 치유 관련 변화

회복·한계

성장판 변화는 4/12주 회복에 해소되지 않았으며 12주에서는 정도가 감소. 회복군의 작은 n을 함께 고려.

NOAEL

일반적으로 견딘 최고용량을 NOAEL로 명명하지 않음

스캔 원문 pp.3–4를 대조한 범위. 다른 연령·개발 단계·사람 수술 간격으로 일반화하지 않습니다.

이 문서는 PK review를 포함하지 않는다고 명시한다. 성장판·생식기관·상처 치유 소견은 투여 스케줄과 동물의 생물학적 상태에 연결해 읽을 수 있지만, 이 자료만으로 AUC 안전역은 계산할 수 없다. 서로 다른 기간과 빈도의 시험을 한 고용량군으로 합쳐서도 안 된다.

• 별도 pharmacology/PK review와 정량 TK
• 성장판 상태·연령·회복군의 조직병리
• 상처 치유 모델의 평가 시점과 독성 endpoint

자료 범위 밖의 PK를 항체 일반값으로 채우거나 동물 회복기간을 사람 수술 간격으로 환산하지 않는다.

자료 종류

US label · 비임상 기전/동물 분포 요약; application 전체 검토 아님

약리

HER2 과발현 종양세포 증식 억제·ADCC

태반 통과

임신 cynomolgus 25 mg/kg 주2회 조건에서 fetal serum 약33%, amniotic fluid 약25% of maternal serum

동물 half-life·AUC

검토한 label 범위에 구체적인 값 없음

§8.1·12.1. 태반 분포비를 사람 태아 노출로 환산하지 않으며, 사람 population PK를 비임상 값으로 입력하지 않습니다.

발암성

시험 수행되지 않음

유전독성

Ames·사람 lymphocyte 시험에서 최대5000 μg/mL 음성; mouse micronucleus 최대118 mg/kg IV에서 염색체 손상 미보고

생식 기능

Female cynomolgus 시험에서 월경주기·성호르몬 지표의 fertility 장애 미보고

NOAEL

Label의 최고 투여량을 NOAEL로 재명명하지 않음

US label §13.1 요약. FDA application의 원시험 조건·개체 병리·노출 자료는 아직 별도 검토가 필요합니다.

태아 혈청·양수의 모체 대비 농도비와 암컷의 주기·호르몬 지표는 서로 다른 endpoint다. 분포비는 해당 경로와 채취 조건의 관찰이며 사람 태아의 위해 정도를 직접 나타내지 않는다. 발암성 시험 미수행과 유전독성 시험 음성도 하나의 “유전 안전성 확인”으로 합치지 않는다.

• Application 원 생식독성 보고서와 sampling 시점
• 동물의 성숙도·표적 결합·기능적 관련성
• 모체 노출과 태아/자손 endpoint의 연결

US label 지정 절의 해설이다. 전체 FDA application 비임상 자료 검토로 표시하지 않는다.

자료 종류

US label의 임신 cynomolgus 노출·PD

투여

기관형성기 PC Day20–50 · 초기 loading 후 weekly IV

AUC 비교

100 mg/kg/week 조건은 사람2g 투여 후 AUC의 약80%

PD/분포

태반 통과 및 자손 lymphoid B-cell 감소

§8.1 Animal Data. AUC80%는 NOAEL·안전역이 아닙니다. 성체 일반 PK와 생식독성 노출을 합치지 않습니다.

모델

임신 cynomolgus · 배태자 발달 독성

Loading

PC20·21·22일:15/37.5/75 mg/kg/day

Maintenance

PC29·36·43·50일:20/50/100 mg/kg/week

관찰

기형효과 미보고; 자손 lymphoid tissue B-cell 감소

NOAEL

면역세포 변화·회복을 고려해야 하며 최고용량을 NOAEL로 대신하지 않음

US label 범위입니다. 일반 반복독성·개체별 병리·장기 면역기능 원자료의 검토 완료가 아닙니다.

큰 동물 용량이 사람보다 높은 AUC를 뜻하지 않는 사례다. 기형 미보고와 자손 면역세포 변화는 다른 endpoint이므로, 정상 형태만으로 발생독성 위험 전체를 배제할 수 없다. Loading과 유지 투여를 나눠 실제 노출 시간축과 자손의 회복·기능 자료를 확인해야 한다.

• 동물·사람 AUC의 구간과 assay 정의
• 자손 B-cell 변화의 시간축·회복·기능 평가
• Loading/maintenance와 임신 시점의 연결

해당 AUC 비교를 NOAEL margin 또는 다른 적응증의 일반 PK로 바꾸지 않는다.

자료 구분

동물 toxicokinetics · 사람 임상 PK와 구분

모델·투여

Cynomolgus · DS-8201a IV 3/10/30 mg/kg · Q3W, 3개월

노출 관찰

Cmax·AUC0–21d는 용량에 따라 증가. 해당 반복투여 시험에서 축적·성별 차이는 보고되지 않음.

Half-life·정량 AUC

이번 검토 범위에서는 개별 수치를 추출하지 않음

FDA §5 인쇄 p.41의 TK 요약입니다. 정량 노출값·군별 n·assay LLOQ를 채우지 않았으며 용량을 노출 안전역으로 환산하지 않습니다.

시험물질·공정

DS-8201a Process-1 · SBL315-031

모델·기간

Cynomolgus · IV Q3W · 6주 투여 + 6주 회복

용량

10 / 30 / 78.8 mg/kg

주요 소견

GI·폐·고환·피부·신장·골수·흉선 독성. 78.8 mg/kg에서 Day 26 빈사 안락사 1마리. FDA는 회복 종료 시 소실 또는 매우 경미한 소견으로 회복 경향을 기술.

NOAEL

이 요약에서 확인하지 않음 · 78.8 mg/kg은 NOAEL이 아님

인쇄 p.61의 FDA assessment 범위. Process-2의 다른 용량·기간과 합치지 않으며, 사람 ILD 발생률로 환산하지 않습니다.

위 자료의 3개월 TK와 Process-1의 6주 독성시험은 동일 시험이 아니다. 회복 경향이 있다는 심사 판단도 모든 장기의 완전 회복이나 사람의 낮은 ILD 위험을 증명하지 않는다. 공정·lot·투여 일정과 analyte를 맞춰야 노출–병리 관계를 논의할 수 있다.

• 공정별 시험물질과 임상 lot의 comparability 근거
• 동일 시험의 개체별 TK·폐 병리·회복 시점 연결
• ADC와 DXd assay 정의 및 정량 노출

최고 투여량이나 회복 경향으로 NOAEL·사람 ILD 발생률을 산출하지 않는다.

자료 구분

Vector biodistribution · 일반 plasma PK/half-life가 아님

모델·투여

정상 시력 NHP와 precursor vector 투여 dog · 망막하 · 최대 3개월 분포 평가

측정

조직 vector DNA

분포

주입한 눈의 안구액에서 가장 높고 시신경에는 낮은 수준. 비안구 조직 분포는 제한적·낮음. Gonads에서 vector DNA 미검출.

Half-life·Cmax·AUC

해당 분포 자료에서 산출하지 않음

인쇄 p.13의 DNA 분포 요약입니다. DNA 미검출은 검출 조건의 결론이며 기능성 발현·감염성 또는 위험 0을 뜻하지 않습니다.

모델·경로

정상 시력·RPE65 변이 dog, 정상 시력 NHP · 망막하 단회/반복

NHP NOAEL

7.5×10^11 vg/eye · SBRA가 명시한 값

비교 기준

임상 1.5×10^11 vg/eye 대비 용량 기준 5배 · AUC 안전역 아님

Dog 고용량 소견

Precursor vector 1.5×10^12 vg/eye에서 안구 염증·망막 변성

인쇄 pp.12–13. Dog precursor와 NHP 제품의 결과를 하나의 용량–반응 곡선으로 합치지 않습니다.

DNA 검출과 기능성 단백질 발현·시각 기능은 별도 근거다. NOAEL 대비 임상 용량의 vg/eye 비율은 계산할 수 있지만 AUC 안전역은 아니다. 전구체 dog 자료와 NHP 자료는 제품과 종이 달라 동일 용량–반응 곡선으로 취급하지 않는다.

• Vector·lot·투여 부피·주입 위치와 임상 제품의 연결
• 동일 조직·시점의 DNA·발현·기능
• 안구 병리·수술 절차 영향·회복

미검출을 위험 0으로 해석하거나 다른 경로의 AAV에 용량 배수를 전이하지 않는다.

자료 구분

Vector biodistribution·transgene expression

모델·투여

신생 FVB mouse · 단회 IV 1.5×10^14 vg/kg · 12주까지

측정

Vector DNA 및 human SMN mRNA · 서로 다른 측정값

분포·발현

Vector DNA와 SMN mRNA 모두 심장에서 가장 높음. 조직별 분포·발현 순서는 같지 않음.

Half-life·Cmax·AUC

해당 분포 자료에서 산출하지 않음

2019 SBRA 인쇄 p.9. 사람·NHP 또는 다른 투여 경로로 일반화하지 않습니다. 후속 자료는 별도 버전입니다.

모델·경로

신생 FVB mouse · 단회 IV

용량별 소견

7.9×10^13 vg/kg 이상에서 심근 변화. 1.5×10^14 vg/kg 이상에서 adverse cardiac findings 증가. 2.4×10^14 vg/kg 이상에서 심장·간 독성과 관련된 제품 관련 사망.

NOAEL

이 공개 요약에서 추출하지 않음

자료 신뢰성

초기 assay·lot 불확실성과 2019-08-06 FDA 데이터 정확성 발표는 별도 이슈로 확인

2019 SBRA 인쇄 pp.8–9. 초기 CMC 문제를 모든 약리·독성 시험의 무효로 확대하지 않습니다. 최신 NHP DRG 자료의 전면 검토가 아닙니다.

Vector DNA와 SMN mRNA는 다른 측정값이다. 같은 조직에서 높게 검출되더라도 DNA 양만으로 기능적 발현과 독성의 인과를 완성할 수 없다. 신생 mouse의 상태와 시험 lot의 불확실성을 유지한 채 조직별 분포·발현과 병리를 연결해야 한다.

• 연령·종·투여 경로별 분포/발현의 차이
• Lot와 assay의 유효성·임상 제품 comparability
• 심장/간 병리와 노출·발현의 시간축

2019 지정 범위다. 후속 NHP DRG 평가 완료나 초기 데이터 이슈에 의한 전체 독성시험 무효를 주장하지 않는다.

자료 구분

Cell biodistribution·persistence/PD · 항체 plasma PK가 아님

모델·투여

Irradiated NSG mouse · healthy-donor edited CD34+ hHSPCs · 단회 IV 1×10^6 cells/mouse

분포

Human DNA는 골수에서 가장 높고, 비장·혈액·폐·간·신장 순으로 기술됨.

PD·지속성

In vitro on-target editing 60–92%. 16주 생착 세포의 혈액·골수·비장 편집률 >90%.

Half-life·Cmax·AUC

이 세포 제품 자료에 일반 혈장 PK 값을 대입하지 않음

SBRA pp.13–14. 배양과 생착 후 편집률의 분모를 합치지 않습니다. Human DNA 검출을 모두 기능성 세포로 취급하지 않습니다.

모델·투여

Irradiated NSG mouse · healthy-donor edited CD34+ hHSPCs · 단회 IV 1×10^6 cells/mouse

기간·평가

20주 · 독성 및 종양원성

관찰

해당 시험에서 유의한 adverse findings·tumor formation 미보고

Off-target 한계

후보 부위 확인시험에서 미검출. Variant-aware 분석은 샘플 제약으로 잠재 변이 부위 중 일부만 실험 확인.

NOAEL

1×10^6 cells/mouse를 NOAEL로 명명하지 않음

SBRA p.14. 20주 NSG 음성 관찰은 사람의 평생 종양 위험을 배제하지 않습니다.

Human DNA, 생착 세포의 편집률, 기능과 종양 형성은 서로 다른 분모와 endpoint를 가진다. 후보 부위 확인시험 음성은 탐색 목록과 변이 보유 시료의 범위 안에서 해석해야 한다. 동물 관찰기간의 결과는 사람 장기 추적을 대신하지 않는다.

• Donor 변이·후보 선정·검출 한계와 확인시험 범위
• 편집률의 세포 분모와 생착·기능의 연결
• 개체별 장기 관찰과 clonal 변화의 평가

건강 공여자·NSG 모델의 결과를 모든 환자의 평생 종양 위험 0으로 확대하지 않는다.