ADCCurated CoreFDAApprovedApproved
우선 정리한 핵심 프로그램입니다. 공개 출처가 있는 필드만 표시합니다.
구조화 데이터출처: ClinicalTrials.gov · PubMed · openFDACurated CoreFDA임상 데이터 갱신 권장 · 갱신 대기 목록 원문 대조 요약 · 검토 2026-10-14검토 범위: BLA 761139 · FDA application review · §5; printed pp.40–42, 53, 61–62 (PDF pp.41–43, 54, 62–63)
전임상에서 확인된 내용과 한계
확인된 사실
- FDA는 cynomolgus HER2 결합과 mouse/rat HER2 비결합을 기술했습니다. 랫드는 표적 비의존 독성 평가에 사용됐습니다. ADC·payload·항체 단독을 분리해 평가한 자료가 포함돼 있습니다.
- FDA assessment는 Process-1의 78.8 mg/kg에서 Day 26 빈사로 안락사한 개체 1마리를 기록했습니다. 6주 회복 종료 시 소견이 소실되거나 매우 경미해져 회복 경향이 있었다고 판단했습니다. Process-2 자료에는 다른 용량·기간이 적용됐습니다.
해석
종을 두 개 채웠다는 사실보다 각 모델이 답하는 위험을 구분해야 합니다. 비결합 종의 음성 결과로 사람의 on-target 안전성을 주장할 수 없습니다.
한계 · 아직 확인하지 않은 부분
공개 FDA 심사보고서의 지정 범위만 검토했습니다. 개체 원자료·비공개 GLP 보고서 전체 검토가 아닙니다. 문서 날짜와 현재 label은 구분하며, 시험별 상세 조건·후속 이슈·남은 공백은 아래 분석 카드에 표시합니다.
비임상 실험을 개발 의사결정으로 읽기
FDA application 자료 우선 검토BLA 761139 · 문서 2019-12-20 · 이 범위의 편집 검토 2026-10-14
§5; printed pp.40–42, 53, 61–62 (PDF pp.41–43, 54, 62–63). 공개 심사보고서이며 비공개 원시험 보고서 전체 검토가 아닙니다. 수치는 관찰된 시험 조건이며 후보 선정 합격 기준이 아닙니다.
HER2 결합성과 표적 비의존 독성을 나눠 읽은 동물종 선정
- 모델 · 투여
- Cynomolgus: HER2 교차결합성; rat: 비교차결합성 모델
- 시험물질 · 비교
- DS-8201a, 비접합 항체 MAAL-9001, payload MAAA-1181a(DXd)
- 측정한 것
- 종간 HER2 결합, DNA 손상·세포사멸, 반복투여 조직병리
보고된 관찰
FDA는 cynomolgus HER2 결합과 mouse/rat HER2 비결합을 기술했습니다. 랫드는 표적 비의존 독성 평가에 사용됐습니다. ADC·payload·항체 단독을 분리해 평가한 자료가 포함돼 있습니다.
개발 관점의 해석
종을 두 개 채웠다는 사실보다 각 모델이 답하는 위험을 구분해야 합니다. 비결합 종의 음성 결과로 사람의 on-target 안전성을 주장할 수 없습니다.
외삽 한계
공개 심사자료 §5의 검토 범위입니다. 제조 공정과 시험물질이 다른 시험을 합쳐 단일 NOAEL로 만들지 않습니다. 승인 당시 자료이며 최신 적응증 전체의 검토가 아닙니다.
FDA ENHERTU multidisciplinary review ↗ · BLA 761139 · 2019-12-20 · §5; printed pp.40–42, 53, 61–62 (PDF pp.41–43, 54, 62–63)
반복투여 기간·회복 평가와 시험별 심사 판단
- 모델 · 투여
- Cynomolgus · IV Q3W; Process-1 6주와 Process-2 3개월 시험 구분
- 시험물질 · 비교
- Process-1: 10/30/78.8 mg/kg; Process-2 3개월: 3/10/30 mg/kg
- 측정한 것
- GI·골수·폐·피부·신장·고환 병리, ECG 및 회복 소견
보고된 관찰
FDA assessment는 Process-1의 78.8 mg/kg에서 Day 26 빈사로 안락사한 개체 1마리를 기록했습니다. 6주 회복 종료 시 소견이 소실되거나 매우 경미해져 회복 경향이 있었다고 판단했습니다. Process-2 자료에는 다른 용량·기간이 적용됐습니다.
개발 관점의 해석
신청자 설명과 FDA assessment의 회복 표현이 다르므로 출처 층위를 구분합니다. 사망·빈사, 장기별 변화와 회복을 dose·process·기간별로 읽어야 합니다.
외삽 한계
군별 n과 개체별 원자료를 모두 재분석하지 않았습니다. 78.8 mg/kg을 NOAEL로 표시하지 않으며, 동물 폐병리에서 사람 ILD 발생률을 계산하지 않습니다.
FDA ENHERTU multidisciplinary review ↗ · BLA 761139 · 2019-12-20 · §5; printed pp.40–42, 53, 61–62 (PDF pp.41–43, 54, 62–63)
항원 이질성과 bystander 효과를 구분한 실험
- 모델 · 투여
- NCI-N87(HER2+) 및 MDA-MB-468-Luc(HER2−)의 혼합/공간 분리 모델
- 시험물질 · 비교
- DS-8201a, T-DM1 및 투과성이 다른 payload ADC 비교
- 측정한 것
- 혼합 모델의 HER2− 세포 반응과 반대편 이식 종양 반응을 분리해 평가
보고된 관찰
DS-8201a의 bystander 효과가 HER2+ 세포 인접 조건에서 관찰됐고, 떨어진 반대편 HER2− 종양에는 같은 효과가 나타나지 않았습니다.
개발 관점의 해석
항원 음성 단독 세포독성만으로 후보를 탈락시키기보다 표적 양성 세포와의 공간적 관계, 내부화·방출·payload 투과성을 실험으로 나눠야 한다는 해석입니다.
외삽 한계
초록·접근 가능한 논문 요약을 확인했습니다. 원 figure의 군별 n·용량·통계·원자료는 재검산하지 않았습니다. 이 모델의 국소 관찰은 사람의 전신 독성이나 ILD 위험이 없다는 증명이 아닙니다.
Ogitani et al., Cancer Science 2016 ↗ · Original study abstract/accessible summary; raw data not reanalysed
총 항체·완성 ADC·유리 payload의 PK를 분리
- 모델 · 투여
- Cross-reactive cynomolgus monkey; IV 투여
- 시험물질 · 비교
- DS-8201a와 DXd; 방사성 표지 ADC의 배설 평가
- 측정한 것
- ADC/DXd 혈중 PK, 조직 분포, 배설·대사
보고된 관찰
연구의 초록은 plasma linker 안정성, 낮은 systemic DXd 노출, IV DXd의 빠른 소실을 보고합니다. Intact ADC는 주로 혈액에 있었고 조직 특이적 retention은 보고되지 않았습니다.
개발 관점의 해석
ADC의 긴 혈중 체류와 DXd의 소실을 한 개 half-life로 합치면 안 됩니다. 낮은 유리 payload 농도에는 assay 감도·방출 속도·샘플링 조건을 함께 확인해야 합니다.
외삽 한계
초록 검토 범위입니다. 종양 내 유효 농도, assay LLOQ, dose별 AUC·개체 원자료는 확인하지 않았으므로 숫자를 채우지 않습니다.
Nagai et al., Xenobiotica 2019 ↗ · Original study abstract; full methods not reviewed
추가 자동 수집 자료 확인 중…
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