원문 관찰

먼저 용어의 판단 기준을 구분한다

FDA 건강 성인 문서는 대조군 대비 유해영향의 유의한 증가가 없는 최고 시험용량을 NOAEL 정의로 사용한다. ICH S9 Note 2의 HNSTD는 치명적·생명위협적·비가역적 소견 같은 중증 독성의 부재를 기준으로 한다. 무유해와 비중증은 같은 판단이 아니다.

해당 관찰의 원문: FDA ICH S9 · 2010 · §2.4 printed p.4 / PDF p.7; Note 2 printed p.9 / PDF p.12 — https://www.fda.gov/media/73161/download

해당 관찰의 원문: FDA Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers · 2005 · §III.A NOAEL — https://www.fda.gov/media/72309/download

원문 관찰

항암 개발의 목적이 다르면 필요한 지표도 달라진다

S9는 대상 항암 개발에서 NOAEL·NOEL 결정이 필수는 아니라고 설명한다. Q&A Q21은 biopharmaceutical의 HNSTD 적용 시 동물·사람 결합 친화도와 약리 특성을 고려하도록 한다. 이 맥락을 건강 성인·모든 biologics·세포유전자치료에 일괄 적용할 수는 없다.

해당 관찰의 원문: FDA ICH S9 · 2010 · §2.4 printed p.4 / PDF p.7; Note 2 printed p.9 / PDF p.12 — https://www.fda.gov/media/73161/download

해당 관찰의 원문: FDA ICH S9 Q&A · June 2018 · Q21 printed p.6 / PDF p.9 — https://www.fda.gov/media/100344/download

개발 해석

최고용량·생존·회복으로 빈 칸을 채우지 않는다

최고용량에서 사망이 없었더라도 조직병리·기능 이상이 adverse인지 중증인지 별도로 판단해야 한다. 반대로 일부 변화가 회복됐다는 사실은 그 변화가 처음부터 non-adverse였다는 뜻이 아니다. 보고서가 어떤 용량 지표를 명시했는지와 심사자의 판단을 구분해 남긴다.

예를 들어 본 사이트의 엔허투 요약에 있는 고용량과 빈사 안락사 관찰만으로 새로운 HNSTD를 산출하지 않는다. 개별 용량의 전체 병리·노출·판정 근거가 없기 때문이다. “미확인”은 수치 0이나 시험 미수행과도 다른 상태다.

개발 해석

용량 지표와 노출 배수는 별도 항목이다

NOAEL/HNSTD는 어떤 용량에서 무엇을 판단했는지의 지표다. 노출 비교에는 그 용량의 AUC 또는 Cmax, analyte와 구간, 사람 비교 집단이 추가로 필요하다. 최고 mg/kg 값을 임상 mg/kg으로 나눈 비율만으로 AUC 안전역을 만들 수 없다.

서로 다른 스케줄·동물종·제품 lot의 결과를 합칠 때도 같은 문제가 생긴다. 정량 비교가 불가능한 자료라도 표적 장기·투여 의존성·회복 가능성을 설명하는 데에는 쓸 수 있다. 모든 자료를 하나의 점수나 안전역으로 줄일 필요는 없다.

다음 확인

독성 자료를 추출할 때 남길 기록

보고서가 명명한 용량 지표와 위치, 모델·투여 일정·실제 투여 이력, 용량별 소견·중증도·회복, adverse 판단 주체, 동일 시험의 TK를 기록한다. 자료가 없으면 요청할 항목과 계산 보류 이유를 적는다. 이 순서가 맞아야 다음 후보와 비교할 수 있다.